محققان ساختار گیرنده های دخیل در دیابت نوع 2 و برخی دیگر از بیماریها را تعیین کردند
12 اوت 2021- محققان دانشگاه کالیفرنیای جنوبی، شرکت مرک، انستیتوی علوم و تکنولوژیSkoltech ، انستیتوی فیزیک و تکنولوژی مسکو(MIPT)، دانشگاهUCLA و دانشگاهSherbrooke در کانادا، ساختار گیرنده ی لوکوترین B4 انسانی 1، را که در التهاب، عفونت، آلرژی و بیماریهای تومورژنیک دخیل است، تعیین کردند. این مقاله که در مجلهNature Communications منتشر شده است، بر اساس تجزیه و تحلیل ساختار این گیرنده، مکانیسم این گیرنده برای تشخیص لیگاندهایش و چگونگی تعامل با آنها شرح داده شده است. این تحقیق راه را برای طراحی داروهای بهتر که این گیرنده را برای درمان دیابت نوع 2 و سایر پاتولوژی ها هدف قرار می دهد، باز می کند.
گیرنده ها تجهیزات پروتئینی هستند که سلول ها برای دریافت و انتقال سیگنال از آنها استفاده می کنند. یک گیرنده زمانی فعال می شود که به یک مولکول پیام رسان به نام آگونیست متصل گردد، در نتیجه سیگنال را منتقل می کند، و بدنبال آن برخی از عملکردهای بیولوژیکی را تنظیم می کند. در مقابل، آنتاگونیست ها در صورت اتصال به گیرنده، آن را خاموش می کنند. آگونیست ها و آنتاگونیست ها در مجموع به عنوان لیگاند شناخته می شوند.
گیرنده لوکوترین B4 انسانی 1 یا hBLT1 فرآیندهای مرتبط با التهاب را تنظیم می کند- مانند فراخواندن سلول هایT - و همچنین تکثیر و مهاجرت سلولهای عضله صاف. این گیرنده با بیماری هایی از جمله آسم، آنفولانزا، آرتریت روماتوئید، تصلب شرایین، دیابت و سرطان ارتباط دارد.
از زمان کشف آن در سال 1997، تلاشهای زیادی برای تولید لیگاندهای hBLT1 برای استفاده به عنوان دارو انجام شده است، اما آنها دارای عوارض جانبی زیاد و اثر بخشی پایینی هستند و بدن آنها را در مدتی نسبتاً طولانی از بین بردن می برد. یک توضیح احتمالی برای این امر این است که لیگاندهای hBLT1 مورد استفاده، مختص این گیرنده نیستند و در سایر فعل و انفعالات ناخواسته شرکت می کنند. اطلاعات بیشتر در مورد ساختار گیرنده و نحوه اتصال آن به لیگاندها می تواند به داروسازان اجازه دهد تا داروهای اختصاصی و بهتری را طراحی کنند.
در مطالعه اخیر با همکاری روسیه، ایالات متحده و کانادا، ساختار و عملکرد hBLT1 روشن شد. پرفسور Vadim Cherezov، استاد شیمی در USC و رئیس آزمایشگاه MIPT برای زیست شناسی ساختاریGPCRs ، اظهار داشت: ما ساختار بلوری گیرنده hBLT1 را در اتصال با یک آنتاگونیست انتخابی به نام MK-D-046، با وضوح 2.9 آنگستروم تعیین کردیم. این آنتاگونیست توسط شرکت مرک تولید شد. کشف این ساختار باید به طراحی منطقی درمان های بهتر برای درمان دیابت نوع 2 و سایر بیماریهای التهابی کمک کند.
پرفسور Petr Popov، استادیار در Skoltech، گفت: تعیین این ساختار توسط مطالعاتsite-directed mutagenesis و dockingتکمیل شد: به ترتیب یک روش تجربی و یک روش محاسباتی.این باعث شد که عوامل تعیین کننده کلیدی فعل و انفعالات بین مولکولی در بین گیرنده و لیگاندها آشکار شود.
تجزیه و تحلیل ساختار hBLT1 نشان می دهد که چگونه این گیرنده لیگاند ها را تشخیص می دهد و به آنها متصل می شود، محققان می گویند احتمالا یک کانال دسترسی به لیگاند در غشای گیرنده مدفون است. به طور خاص، این یافته ها روشهای احتمالی اتصال این گیرنده به آگونیستهای درون زا را بیان می کند. یعنی ترکیباتی که به طور طبیعی توسط بدن برای اتصال به این گیرنده و فعال شدن آن تولید می شود.
با بهبود درک ما از ساختار و عملکرد hBLT1، این مطالعه امکاناتی را برای طراحی داروهای مبتنی بر ساختار ایجاد می کند.
منبع:
https://www.news-medical.net/news/20210812/Researchers-determine-the-structure-of-receptor-involved-in-type-2-diabetes-and-other-pathologies.aspx